Mérida fue fundada el 6 de enero de 1542 por el español Francisco de Montejo y León «el Mozo» y 100 familias españolas. Esta ciudad fue construida sobre las ruinas de la población maya Ichcaansihó, que en maya significa Cinco cerros, también conocida como T’Hó(abreviatura en lengua Maya de Ichcaansihó), ya abandonada a la llegada de los españoles, en el siglo XVI. Consigna el historiador Juan Francisco Molina Solís que cuando los soldados españoles entraron a T’Hó, en 1541, «apenas había 200 casas de palma ocupadas por aproximadamente un millar de indígenas mal nutridos, junto a colosales ruinas y restos de edificios sorprendentes y bellos que coronaban agrestes cerros cubiertos de añeja arboleda».
Mérida fue bautizada con ese nombre por la Mérida española lugar de proveniencia de algunos de los conquistadores, precisamente porque las edificaciones halladas en la ciudad maya abandonada les hicieron recordar las ruinas romanas de la augusta Mérida de Extremadura. Las piedras cortadas y labradas de la ciudad maya fueron utilizadas por los europeos para construir los edificios de la nueva ciudad.
El lema de la ciudad deriva del hecho de que al nacimiento de Felipe IV, el rey Felipe III expresó su júbilo escribiendo de manera espontánea en una correspondencia:
…»El Rey. Consejo, justicia y regimiento de la muy noble y muy leal ciudad de Mérida de Yucatán, Viernes santo, 30 de abril de 1605″.
El título enorgulleció a los ciudadanos, y el 20 de agosto de 1608, el cabildo de Mérida giró órdenes a todos los escribanos para que todos los documentos oficiales se intitulara en referencia a la ciudad: «Muy noble y muy leal ciudad de Mérida». El 13 de julio de 1618, el rey Felipe III de España confirmó por Real Cédula este título de manera oficial y asignó el escudo de armas.
Parte de la arquitectura colonial de la ciudad correspondientes a los siglos XVII y XVIII puede ser apreciada en el centro de la ciudad. Durante este período, a fin de proteger la ciudad de las sublevaciones indígenas se propuso un plan de amurallamiento, del que sólo se llevaron a cabo el muro rodeando la ciudad con las entradas o arcos. Actualmente solamente se conservan el arco del Barrio de San Juan y los arcos de Dragones y del Puente en el Barrio de la Mejorada.
Durante el Siglo XIX e inicios del XX hubo un proceso de «afrancesamiento» de la arquitectura urbana que quedó plasmado en las viejas casonas construidas en esa época en el Paseo de Montejo muchas de las cuales existen todavía. Los años del oro verde, los del auge henequenero, a finales del siglo XIX, fueron una época de afluencia económica para Mérida. La situación de bonanza permitió que la ciudad tuviese alumbrado público eléctrico y tranvías antes que muchas otras ciudades del país. A principios del siglo XX Mérida contaba con un gran número de familias adineradas que contrastaban con una pobreza muy generalizada de la población indígena. El Paseo de Montejo antes mencionado es una avenida construida en ese entonces e inspirada en los grandes bulevares de París, a cuya vera se construyeron ricas mansiones de los acaudalados hacendados henequeneros.
